氨茶碱缓释片的人体生物等效性研究_谷大建

发布于:2021-06-14 07:30:06

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药学服务与研究  Pharm C are Res  2010 Ju n ; 10( 3) 谷大建 , 等 . 氨茶碱缓释片的人体生物等效性研究

·论   著·

氨茶碱缓释片的人体生物等效性研究
谷大建 , 王本杰 , 李宏建
[ 摘  要]  目的 : 研究 氨茶碱缓释片试验 制剂和市售参比制剂 在 20 名 健康男性志愿者体 内的药动学和相对生 物利用度 , 并 进行生物等效性评价 。 方法 : 根据双交叉试验方法口服单剂量 200 mg 的两种氨茶碱 缓释片 , 采用 HP LC 法测 定血浆中茶 碱 的浓度 。 结果 : 口服单剂量 200 mg 试验 制剂后 , t 1/ 2 、t max 、cmax 、A U C0 ~ 36 、A UC 0 ~ ∞ 分别为( 9. 13 ±1 . 94) h 、( 3. 95 ±0 . 56) h 、 ( 3. 66 ±0 . 70)μ g/ ml 、 ( 41 . 01 ±7 . 33)μ g · h · ml -1 和 ( 44 . 29 ± 8 . 60)μ g · h · ml -1 ; 参比 制剂 为( 9. 85 ± 1 . 79) h 、( 4 .10 ± 0. 53) h 、 ( 2. 69 ±0 . 37)μ g/ ml 、( 39 . 36 ±6 . 24)μ g · h · ml -1 和( 43 . 32 ±7 . 36)μ g · h · ml -1 。 氨茶碱 缓释片试 验制剂相对 生 物利用度为( 105 ±16 . 7)%。 试验制剂和参比制剂具有生物等效性 。 结论 : [ 关键词]  氨茶碱 ; 迟效制剂 ; 生物等效性 ; 药代动力学 ; 色谱法 , 高压液相 [ 中图分类号]  R 969 , R 974 . 3    [ 文献标识码]   A    [ 文章编号]  1671 -2838( 2010) 03-0208-04

Bioequivalence of aminophylline sustained-release tablets in heal thy volunteers
G U Dajian1 , WA N G Benjie2 , LI Ho ng jian1 ( 1. Depar tme nt of Pharmacy , Q ianfo shan H ospital of Shandong P rovince , Ji' nan 250014 , China ;2 . Depa rtment of Phar macy , Q ilu Ho spital affiliated to Shandong U niver sity , Ji' nan 250012 , China) [ ABSTRACT ]  Objective : T o study the pha rmaco kine tics and re lativ e bio availability of test and reference aminophylline sustained-release table ts in 20 healthy vo lunteers , and to evalua te the bio equivalence be tw een the two prepara tions .Methods :A sing le o ral do se o f 200 mg of tw o kinds of aminophy lline sustained-release tablets w as given accor ding to a crossove r desig n . T he plasma co ncentration of theophy lline w as determined by HP LC method .Results :A fter the single o ral do se of 200 mg o f aminophy lline sustained - release tablets , the t1/ 2 , t max , cmax , A UC 0-36 and A U C 0-∞ of the test tablets we re ( 9. 13 ± 1 . 94) h , ( 3. 95 ±0 . 56)h , ( 3. 66 ±0 . 70)μ g/ ml , ( 41 . 01 ±7 . 33)μ g · h · ml -1 and ( 44 . 29 ±8 . 60)μ g · h · ml -1 , respec tively . Fo r the reference table ts , the pa rameters were ( 9. 85 ±1 . 79)h , ( 4. 10 ±0 . 53)h , ( 2. 69 ±0 . 37)μ g/ m l , ( 39 . 36 ±6 . 24)μ g · h · ml -1 and ( 43 . 32 ±7 . 36)μ g · h · m l -1 , respectively .T he relative bioavailability of the test aminophy lline sustained-release tablets was ( 105 ±16 . 7)%.Conclusion :T he te st and reference amino phy lline sustained - release tablets are bioequivale nt . [ KEY WORDS ]   aminophy lline ; delay ed -acting preparations ;bioequivalence ;pharmaco kinetics ;chroma to g raphy , high pressure liquid [ P ha rm Care Res , 2010 , 10( 3): 208-211]

  氨茶碱为茶碱与乙二胺的复盐 , 其药理作用主 要来自茶碱 。 氨茶碱是临床上常用的*喘药 , 治疗 支气管哮喘疗效较好 。 *年来对茶碱的药理学研究 表明 , 其临床治疗作用仅需较低的血浆浓度 , 表现为 茶碱血浆浓度尚未达到扩张支气管所需要的水*即 可显示显著的抗哮喘作用 , 故茶碱的有效治疗浓度 现已重新确定为 5 ~ 10 m g/ L 。 为了克服茶碱普 通剂型口服吸收峰浓度高而引起的不良反应 , 国内 外已有多种茶碱缓释制剂上市 。 氨茶碱缓释片口服 吸收缓慢 , 有效血药浓度在体内维持时间较长 , 从而 较持久地发挥作用 。 本研究对氨茶碱缓释片试验制
作者简介  谷大建( 男), 副主任药师 . E -mail :whg dj @126 . co m 作者单位  250014 济南 , 山 东省千 佛山 医院药 剂科 ( 谷大 建 , 李宏建); 250012 济 南 , 山东大 学齐 鲁医 院药 学部 ( 王本 杰)
[ 1]

剂进行人体相对生物利用度研究 , 为新药报批和临 床应用提供理论依据 。 1  材  料 Wat ers 2695 高效液相色谱仪 、 Empow er 数据 采集系统和 Wat ers 2996 紫外检测器( 美国 Waters 公司) ; XW-80A 型涡旋混合器( 上海精科实业有限 公司) ; Abot t 高 速 离 心 机 ( 美 国 雅 培 公 司) ; P K514BP 超声清洗器( 德国 Bandel 公司) ; 梅特勒托利多 AX-205 Del ta Range 电子天*( 瑞士梅特勒 公司) 。 氨茶碱缓释片试验制剂( 规格 : 0. 1 g/ 片 , 山 西亚宝药业集团有限公司 , 批号 070625) , 氨茶碱缓 释片参比制剂( 规格 : 0. 1 g/ 片 , 吉林精优长白山药 业有限公司 , 批号 070801) ; 茶碱对照品( 美国 New Je rsey 公司 , 批号 A0244736) ; 咖啡因 ( 山东新华制 药厂 , 批号 04103581) 。 甲 醇( 色谱 纯 , 美国 J . T. Baker 公司 , 批号 E33E38) ; 娃哈哈纯净水 ( 杭州娃

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· 209 · 后禁食 , 试验当日晨抽取空白血样后 , 立即空腹口服 试验制剂或参比制剂 200 mg , 200 ml 温开水送服 。 于服药后 1 、 2 、3 、4 、4 . 5 、5 、5 . 5 、6 、7 、8 、 12 、24 、36 h 取肘静脉血 4 ml , 5 . 0 ×103 r/ min 离心 5 min( 离心 半径 9 . 8 cm ) , 取血浆分双份于 -20 ℃ 贮存 , 备测 。 周期间清洗期为一周 。 第二周期服药剂量 、 取血时 程、 留样方法同第一周期 。 2. 2  色 谱条 件  AGT Venusil XBP-C 18 色谱 柱 ( 150 mm ×3 . 9 mm , 4. 6 μ m) ; 流动相: 水-甲 醇 ( 80 ∶ 20) ; 流速 1. 0 ml/ mi n ; 进 样 量 20 μ l; 柱温 28 ℃; 检测波长 270 nm 。 在本研究建立的色谱条 件下 , 茶碱 和内标 保留时 间分 别约为 6 . 7 min 和 9. 8 mi n 。 如图 1 所示 , 血浆中的内源性物质对样品 系统分离与定量分析没有干扰 。

哈哈集团有限公司) 。 空白血浆由山东大学齐鲁医 院血库提供 。 2  方法和结果 2. 1  志愿者选择和试验设计  本研究得到山东大 学齐鲁医院伦理委员会批准 , 所有志愿者均签署知 情同意书 。 健康男性志愿者 20 名均为在校大学生 , *均年龄( 23 . 2± 1. 6)岁 , 体重( 71 . 3 ±5 . 7)kg , 于 试验前统一行血 、 尿常规及肝 、 肾功能检查 。 所有志 愿者体格检查 , 肝 、 肾功能等实验室检查正常 , 无急 、 慢性疾病及家族遗传病史 , 试验前 2 周内无用药史 , 3 个月内未参加其他新药临床试验 。 采用单剂量两 周期双交叉试验 。 受试者按体重配对后 , 随机分为 两组 , 编号为 1 ~ 20 。 志愿者于试验前一天 22 : 00

图 1  血浆中氨茶碱缓释片的 HPLC 谱图 Figure 1  HPLC photograms of aminophylline sustatined -release tablets in plasma
A: 空白血浆 ; B: 2μ g/ ml 茶碱对照品 +内标咖啡因 ; C: 空白血浆 +茶碱对照品 +内标咖啡因 ; D: 1 号志愿者口服试验制剂 3 h 后血浆样品 +内标咖啡因 ; 1: 茶碱 ; 2: 咖啡因

2. 3  血浆样品预处理 2. 3. 1  溶液的配制  ( 1) 内标溶液 : 精密称取咖啡 因 25 . 7 m g , 置于 25 m l 容量瓶中 , 用甲醇溶解并稀 释至刻度 , 摇匀 , 配成浓度为 1 mg / ml 的母液 。 精 密吸取 1 m l 母液 , 置 25 ml 容量瓶中 , 用流动相稀 释并定容至刻度 , 得浓度为 40 μ g / ml 的内标溶液 。 ( 2) 对照品溶液 : 精密称取茶碱对照品 25 . 2 mg , 置 于 25 m l 容量瓶中 , 用甲醇溶解并稀 释至刻度 , 摇 匀 , 配成浓度为 1 mg / m l 的茶碱储备液 , 再 用流动 相稀释得到浓度为 100 、 10 、 1 μ g/ m l 系列标准储备 液 。( 3) 样品溶液 : 取空白血浆适量 , 加入一定体积 的标准储备液配制系列浓度的标准样品溶液 。 2. 3. 2  血浆样品预处理  取血浆 300 μ l , 加内标 ( 40 μ g /m l 咖啡因溶液 ) 20 μ l , 加甲醇 600 μ l , 涡旋 4 振荡 2 mi n , 1 . 008 × 10 r / min( 离心半径 9 . 8 cm ) 离 心 5 min , 移取上清液 100 μ l 进样 , 进样量为 20 μ l。 2. 4  方法学评价 2. 4. 1  提取回收率  取空白 血浆适量 , 制备低 、 中、 高 3 个浓度 ( 0. 5 、2 和 16 μ g / ml) 的茶碱样品 , 按2 . 3. 2项下操作 , 每一浓度进行 5 样本分析 。同时

以流动相代替血浆配制浓度 为 0 . 5 、2 和 16 μ g/ m l 的茶碱对照品溶液 , 按 2 . 3. 2 项下操作 , 每一浓度 进行 5 样本分析 , 得相应峰面积 。 以血浆样品与标 准品峰面积比值计算提取回收率 , 结果 3 种浓度的 茶碱 对照品血浆 质控样品 提取回收 率分别为 ( 89 . 3 ±3 . 1) %、( 89 . 0 ±3 . 1) %和( 97 . 0 ±0 . 8) % ( n= 5) 。    2. 4. 2  标准曲线制备   取空白血浆适量 , 分别用浓 度为 100 、 10 、 1μ g / m l 系列标准储备液配制成相当 于茶碱血浆浓度为 0 . 2 、0 . 5、 1、 2、 5、 10 、20 μ g/ m l 的 样本 , 按 2 . 3. 2 项下操作 , 每一浓度进行 5 样本分 析 , 进样 20 μ l , 记录色谱图 。 以待测物浓度( c) 为横 坐标 , 待测物峰面积与内标峰面积比值( R) 为纵坐 2 标 , 用加权( W =1/ x ) 最小二乘法进行线性回归 , 得 线性回归方程为 R =0 . 423 c +0 . 068 , r = 0. 998 1 。 茶碱在 0 . 2 ~ 20 μ g / ml 范围内线性关系良好 。 2. 4. 3  最低定量限  取空白血浆配制成含茶碱血 浆浓度为 0 . 2μ g / ml 的样品 , 进行 5 份*行样本分 析 , 并根据当天标准曲线计算每一样本浓度 。 该浓 度的日内精密度为 8 . 03 % ( n =5) , 表明茶碱的定量

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ISS N 1671-2838  Ph arm Care R es  药学服务与研究  2010 Jun ; 10( 3)       www . pcarjournal . net . cn  E-mai l Ph armC R @163 . com/ PharmC R @yah oo . com . cn  Phn/ Fax 86-21 - 65519829

下限可达 0 . 2μ g / ml 。 2. 4. 4  日内和日间精密度  取空白血浆 , 加入茶碱 储备液适 量 , 配制 低 、中 、高 3 个浓 度 ( 0. 5、 2 和 16 μ g/ m l) 的茶碱质量控制样品 , 每一浓度进行 5 样 本分析 , 连续测定 3 d , 根据当日标准曲线 , 计算质量 控制样品浓度 。 根据质量控制样品测定结果 , 计算 测定方法的精密度 。 结果表明 3 种浓度的茶碱标准 血浆质控样品日内 RSD 分别为 3 . 57 %、2. 94 %和 1 . 32 %, 日间 RSD 分别为 4 . 22 %、3 . 66 % 和4 . 92 % ( n =5) 。 2. 4. 5  相对回收率   按 2. 4. 4 项操作 , 每个浓度* 行测定 5 份样本 , 计算相对回收率 , 评价方法的准确 度 。 结果 3 种浓度的茶碱标准血浆的相对回收率分 别为 ( 99 . 04 ± 1 . 72 ) %、( 99 . 38 ± 2 . 87 ) %和 ( 101 . 35 ±1 . 15) % ( n =5) 。 2. 4. 6  稳定性实验   按 2. 4. 4 项操作 , 每一浓度进 行 5 样本分析 , 考察 茶碱血浆样品 于 -20 ℃放置 24 h和 7 d 的稳定性 , 以及经历 2 次冷冻-解冻循环 的稳定性 。 结果 RSD 均 <10 %, 表明茶碱血浆 样 品 -20 ℃ 放置 24 h 、 7 d 及经历 2 次冷冻-解冻循环 后稳定 。 2. 5  药动 学参数  20 名健 康志愿者 单剂量口 服 200 mg 氨茶碱缓释片试验制剂与参比制剂后 , 茶碱 血药浓度-时间曲线见图 2 。 根 据所测茶碱血 药浓 度-时间数据 , 利用 DAS 2 . 0 实用药动学程 序计算 主要药动 学参 数 ( t1/ 2 、AUC 0 ~ 36 、AUC 0 ~ ∞) , cm ax 和 tm ax 采用实测值 , 结果见表 1 。 氨茶碱缓释片试验制 剂相对生物利用度以体内茶碱 A UC 0 ~ 36 数值表征的 *均相对生物利用度( F) 为( 105 ± 16 . 7) %。 2. 6  生物等效性评价  利用 DAS 2 . 0 软件对氨茶
组别

表 1  志愿者口服 200 mg 氨茶碱缓释片 后的主要药动学参数 Table 1  Main pharmacokinetic parameters after a single oral dose of 200 mg of aminophylline sustained -release tablets in volunteers
( n =20 , x ±s) t1 / 2 ( t/ h) A U C 0 ~ 36 A U C 0 ~ ∞ t max cma x( ρ B/ ( A/μ g· ( A /μ g· ( t/ h) μ g · ml -1 ) h · ml -1 ) h · m l -1 ) 3. 66 ± 0. 70 2. 69 ± 0. 37 41 . 01 ± 7. 33 39 . 36 ± 6. 24 44 . 29 ± 8. 60 43 . 32 ± 7. 36

试验制剂 参比制剂

9. 13 ± 3 . 95 ± 1. 94 0. 56 9. 85 ± 4 . 10 ± 1. 79 0. 53

碱缓释片 参比 制 剂和 试 验制 剂 主要 药 动 学参 数 A UC0 ~ t 、 AUC 0 ~ ∞ 、cmax 进行多因 素方差分析 , 和双 单侧 t 检验以及 90 % 置信区间评估 , tmax 用非参数检 验( 秩和检验) 。 结果表明 , 试验制剂和参比制剂单 剂口服双交叉两周期试验药物间和周期间无显著性 差异 。 进一步双单侧 t 检验和 ( 1 -2α ) 置信区间分 析 ,在 α =0 . 005 水*上进行双单侧检验表明 , 其检 验统计量 t1 、t2 均 >t 0 . 05( 20) = 1. 724 7 , 表明两制剂个 体间 、 周期间和剂型间符合生物等效性的统计学要 求 , 符合生物 等效的 假设 。 AUC 0 ~ t 、A UC 0 ~ ∞ 、cm ax 经对数转 换 后 90 %置 信 区 间分 别 为 99 . 07 % ~ 108 . 7 %、 95 . 9 % ~ 107 . 9 %和 120 . 7 % ~ 133 . 0 %, 可判定两制剂具有生物等效性 。 3  讨  论 目前 , 茶碱临床血药浓度检测和药动学研究的 体内分析方法 , 主要有荧光偏振免疫法 、 紫外分光光 度法和 H P LC 法 。 H P LC 法是常用的茶碱分离 、 分 析方法 , 具有专属性好 , 精密度高 , 特异性强 , 干扰小 的优点[ 2] 。 文献报道的茶碱血浆预处理采用的提取 溶剂氯仿 、二 氯甲烷 毒性大 、沸 点高 , 而乙醚 易乳 化[ 3 , 4] 。 本研究采用甲醇-水作为流动相 , 成本低廉 ; 采用甲醇沉淀法 , 操作简便 , 使用血样二倍体积的甲 醇沉淀完全 , 可减少有机溶剂 用量 , 不 影响分析测 定 , 适合快速分析 。 在确定的 HP LC 分离条件下 , 选择最大吸收波长 270 nm 定量检测 , 有利于提高 茶碱的检测灵敏度 , 且峰形对称 、 保留时间短 。 本法 检测灵敏度高 , 最 低检测浓度为 0 . 2μ g / ml 。 温度 对本实验测定结果有显著影响 , 温度升高 , 保留时间 提前 , 峰面积减小 , 因此测定时应使用柱保温箱 , 以 便使温度恒定 , 测得的结果更可靠和准确 。 整个试 验过程顺利 , 志愿者依从性良好 , 氨茶碱缓释片试验 制剂和参比制剂均未见不良反应发生 。

图 2  志愿者单剂量口服 200 mg 氨茶碱缓释片 后茶碱的血药浓度-时间曲线 Figure 2  Mean plasma concentration -time curves of theophylline after a single oral dose of 200 mg of aminophylline sustained release tablets in healthy volunteers
★: ○: 参比制剂 ; 试验制剂 ; n =20

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物等效性评价[ J] . 中国药业 , 2004 , 13( 6) : 30-31 . Lou Y onghai , H u Daping , S un Y uan , et al .Bioequi valence assessment af t er singl e dose of t heoph ylline sust ai ned-release t ab let s in h ealt hy volun teers [ J] . C hina Pharmaceu ticals , 2004 , 13( 6) : 30-31 . C hinese wi t h abs t ract in Englis h . [ 4]  刘新宇 , 吴  芳 , 陈连剑 . 单剂量口服茶碱缓释胶囊的人体生物 等效性评价[ J] . 药学实践杂志 , 2001 , 19( 3) : 146-148 . Liu Xi nyu , W u Fang , C hen Lianjian . Bioequi valence assessment af t er si ngle dose of theophyl li ne sust ai ned-release capsules in healt hy volunt eers[ J] . J Pharm P ract , 2001 , 19( 3) : 146 -148 . Chin ese w it h abst ract in Eng li sh . [ 收稿日期]  2010 -03-11 [ 本文编辑]  阳凌燕   姚春芳 [ 修回日期]   2010-05 - 17

【 参考文献】
[ 1]  黎友伦 , 罗永艾 . 氨茶碱的药理作用与临床应用[ J] . 医学导报 , 2005 , 24( 9) : 807 - 809 . Li Y oulun , Luo Yongai . Ph arm acol ogy an d cli ni cal applicat ion of aminophyl line [ J] . Heral d M ed , 2005 , 24 ( 9) : 807 -809 . Chi nese . [ 2]  蔡  涛 , 祝业光 . 高效液相色谱法测 定茶碱缓 释片中茶 碱的含 量[ J] . 中国药事 , 2007 , 21( 1) : 46 - 47 . Cai Tao , Zhu Y eguang . Det ermin at ion of t heophylli ne in su st ai ned-release t ablet s by H PLC [ J] . Chin Ph arm A ff , 2007 , 21 ( 1) : 46-47 . C hinese wi t h abs t ract in Englis h . [ 3]  楼永海 , 胡大* , 孙  渊 , 等 . 口服单 剂量茶碱 缓释片的 人体生

( 上接第 204 页) 1  资料和方法 1. 1  一般资料  选择 2007 年 1 月至 2008 年 1 月在 江苏省 阜宁县陈集中心卫生院 住院 , 无前列 腺素应 用禁忌 证 , 有剖 宫产指征 , 宫缩乏力性 出血高 危因 素的孕 产妇 120 例 , 年龄 22 ~ 39 岁 , 其中 孕 37 ~ 42 周 110 例 , 孕 ≥42 周 10 例 ; 巨大 儿 30 例 , 羊水过多 9 例 , 瘢痕子宫 18 例 , 合并子宫肌瘤 3 例 , 患妊娠高血压症 9 例 , 前置胎盘 3 例 , 胎盘早剥 2 例 , 各种原 因所致产程延长或停滞 及产妇疲 劳紧张 42 例 , 静 滴缩 宫素 ( 安徽省蚌埠市宏业生化制药厂 , 10 U ∶1 ml) ) 2 .5 U 3 d 无 宫缩 20 例 。 产 后 出 血 诊 断 标 准 [ 1] : 产 后2 h内 失血 量 ≥500 ml者 。 应用前瞻 性分层随机方法 , 对每一高 危因素 先完全随机化分为两组 , 然后 将各因 素组合 并 , 分 成试 验组 及对照组 , 每组各 60 例 , 两组特 征相* , 高 危因素 在试 验组 与对照组之间均衡分布 , 无统计学差异 。 1. 2  方法  试验组于切皮( 即剖宫产手术开始) 的同 时舌下

含服 米 索 前 列 醇 ( 北 京 紫 竹 药 业 有 限 公 司 , 0. 2 mg/ 片 ) 400 μ g , 对 照组不用药 。 两组均在娩出胎儿后 宫体注射缩 宫 素 20 U 。 对照组中 35 例( 58 . 3% ) 出 现出血 >300 ml , 宫 缩 较差时 , 立即给予米索前列醇 400 μ g 舌 下含服 , 配*茨 子 宫 , 快速缝合子宫切口等措施 。 1. 3   监测指标  监测 : ( 1) 术中 胎儿娩出 后产 妇出血 量 、术 毕阴道积血量及产后 2 h 出血 量 。( 2) 产前 及产后 24 h Hb 及其变化情况 。( 3) 应用米索前列醇后各种不良反应 。 1. 4   统计学处理  计量 资料以 x ± s 表 示 , t 检 验分析 。 计
2 数资料以 %表示 , χ 检验分析 。

2  结  果 2. 1   两组产后出血量比较  试验组术中及术毕阴道积血 量 及术后 2 h 累 计出血量显 著少于对 照组( P <0 . 05) , 产后 出 血发生率极显著低于对照组( P <0 . 01), 产 后 24 h Hb * 均 下降值明显低于对照组( P <0 . 05) 。 见表 1 。 2. 2   用药后的不良反应  米索前列醇应用后有 25 例 ( 25/

表 1  两组产后出血情况比较
组别 试验组 对照组  未用药  加用药 a 25 35 260 . 0 ±35 . 9 370 . 0 ±40 . 6 290 . 0 ±31 . 7 390 . 0 ±35 . 5 2. 5 ±0 . 5 2. 5 ±1 . 1 2( 8) 5( 14 . 3) 0 1( 2. 9) n 60 术中及术毕阴道 积血量( V / ml) 190 . 0 ±51 . 3* 产后 2 h 累计 出血量( V/ m l) 220 . 0 ±45 . 2* 产后 24 h H b 下降值( m/ g) 1. 4 ±0 . 8* 产后 2 h 累计出血量为 产后 2 h 累计出血 500 ~ 1000 ml 的例数( % ) 量 >1000 ml 的例数( % )
** 2( 3. 3)

0

   * P <0 . 05 ,

** P <0 . 01 ,

a: 与对照组两个亚组分别比较 ; 出血 >300 m l , 宫缩较差时舌下含服 400 μ g 米索前列醇

95 , 26 . 32 % )出 现 不 良 反 应 , 其 中 出 现 畏 寒 或 寒 战 症 状 22 例 , 给予异丙嗪 25 mg 肌注后缓解 。 22 例中 14 例寒战后 发热 , 给予物理降温 、补液 等对症 支持治 疗后 好转 。 轻 度恶 心 3 例 , 无呕吐 、腹泻 、腹痛 、头痛等不良反应 。 3  讨  论 3. 1  米索前列醇用于预防产后出血的可行性  米索 前列醇 是前列腺素 E1 的类 似物 , 是 促进 子宫 收 缩的 有效 制剂 , 给 药途径包括舌下含服 、口服 、阴道给 药 、宫腔 给药 、直肠 给药 及多种给药途径联合 。 各种用药途径中舌下含服起效最 快 ,

因此本研究采用了舌 下给药 。 此给药 途径较 阴道或 直肠 用 药方便 , 并且无感染或污染机会 。 给药时间则选择切皮的 同 时 , 主 要是考虑舌下给药时药物必须经舌下黏膜吸收进入 体 循环 , 若过晚给药可能起不 到相应 作用 , 而过 早给药 则可 能 因子宫收缩过强而 危及 胎儿 。 服 药后 2 min 内即可 在血 循 环中检出此药 血浆 活性 代谢 产物 米索 前列 醇酸 , 10 min 内 血浆水*达到高峰 , 半衰期为 1 . 5 h [ 2] 。 本研究采用 前瞻性随机对照的 方法 , 结果 表明 , 舌 下含 服 400 μ g 米索前列醇有良好的子宫收缩作用 , 与 对 照 组 比 ( 下转第 216 页)


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